iMCD-非特殊类型

目前关于iMCD已有国际性循证基础上的诊断共识提出。根据相关方案，iMCD的诊断需有组织学特征为Castleman病的肿大淋巴结，加至少两条临床和/或实验室指标作为次要标准。具体提出了五种主要病理特征，分别是：生发中心退缩，滤泡树突状细胞显著，血管丰富，生发中心增生，浆细胞增多。

iMCD的病例组织学特征具有谱系性，谱系的极端之一是“血管增生性”组织学亚型，这种情况下的特征类似单中心性透明样变血管性Castleman病，伴生发中心退缩、滤泡树突状细胞显著；而谱系的另一极端是“浆细胞型”亚型，一般有显著浆细胞增多，但有残余的、增生的生发中心。很多患者实际是“混合”的亚型。如前所述，大部分TAFRO-iMCD病例会有血管增生、或混合的组织学表现，但也有iMCD-NOS患者会有相似组织学表现、但并无TAFRO临床表现。

【资料图】

图5.特发性MCD，浆细胞亚型。（A）图示一个小滤泡，套区萎缩，有大量成熟浆细胞围绕。（B）浆细胞的细胞核特征为成熟表现，部分细胞有Russell小体形成的包涵体。（C）免疫组化CD20，滤泡区为阳性，但浆细胞为阴性。滤泡内有部分区域血管显著增多。（D）免疫组化CD138，浆细胞阳性表达；同时这些浆细胞为κ和λ均有的多克隆。

将iMCD组织学分为血管增生型、浆细胞型、混合型，为组织病理学具有异质性的iMCD提供了诊断策略。抗IL-6药物司妥昔单抗（siltuximab）随机对照研究的早期数据表明，所有有效的患者组织学上均为浆细胞型或混合型，而达到持续有效的患者中无一是血管增生型。根据这些数据，NCCN指南已推荐对iMCD患者一线应用司妥昔单抗治疗，但血管增生型组织学亚型除外。

不过，最近Castleman病协作网络的数据表明，组织病理学亚型的区分在不同病理医师间常并不一致，某研究中地方单位、会诊中心及Castleman病协作网络三处病理医师之间的一致率仅为23%。这方面的不一致限制了iMCD组织病理学亚型在临床的意义。此外，真实世界数据表明重度iMCD患者可能可以自抗IL-6治疗获益，也包括了TAFRO-iMCD及血管增生亚型的iMCD-NOS病例。因此，仅根据iMCD组织病理学亚型来指导治疗相关证据是不充分的。

如HHV8相关MCD一样，iMCD的特征也是促炎细胞因子水平高（proinflammatory hypercytokinemia），尤其IL-6。IL-6在iMCD中的病理生理意义已由抗IL-6治疗有效而证实。目前，抗IL-6单克隆抗体（前述司妥昔单抗或托珠单抗【tocilizumab】）、加或不加糖皮质激素是iMCD的首选一线治疗方案，Castleman病协作网络提出的国际性治疗指南也是这样推荐的。

尽管抗IL-6治疗是iMCD治疗中的显著进步，但仍有部分患者治疗无效。这类患者的二线治疗方案为利妥昔单抗联合免疫调节剂和类固醇药物。细胞毒性化疗药物一般用于初始治疗失败的重度iMCD病例。

抗IL-6治疗耐药，说明iMCD的发生机制中还有其他通路，可能是未来iMCD治疗的重要靶点。已有研究表明mTOR信号通路可能是一个有希望的治疗靶点：免疫组化研究发现iMCD淋巴结中有相关信号的激活；基因集富集分析（gene set enrichment analysis）也表明iMCD患者血清中可检出相关指标的升高。另一项血清基础上蛋白质组学研究也发现，抗IL-6耐药TAFRO-iMCD病例中有PI3K/Akt/mTOR通路的活化，且应用mTOR抑制剂西罗莫司（sirolimus）可以在这些患者中诱导缓解。这些数据为iMCD患者针对mTOR通路靶向治疗提供了理论依据，且抗IL-6耐药iMCD患者西罗莫司临床实验正在进行中。

尽管iMCD相关细胞因子和信号通路的研究方面已有显著进展，但该病变的潜在遗传学机制尚未阐明。目前对其遗传学异常的研究也较少。最近一项对22例iMCD患者全外显子测序研究发现了5个基因的体细胞性改变与临床预后不佳有关，具体为NCOA4、DARS2、MTCL1、RABPE1、DNAH11。这22例iMCD患者中，5例（23%）检出了NCOA4突变，其中4例（18%）为相同的L261F突变。与不同癌中的突变几率相比较发现，iMCD中NCOA4突变几率最高，且其他癌中并无NCOA4L261F突变的报道，说明这一基因突变可能在iMCD的发生中发挥了重要作用。NCOA4编码核受体共激活因子-4，是多种核受体的共激活因子。结构建模提示L261F突变会导致蛋白不稳定、且可能改变其构象和表型。不过，尚需进一步研究来证实NCOA4在iMCD中的作用。此外，涉及染色质编排（organization）的基因改变也可见于部分iMCD患者，如SETD1A、ASH1L、KMT2E、DNMT3A。另一项未解决的问题是驱动iMCD病理机制并产生细胞因子的细胞类型。部分iMCD患者利妥昔单抗治疗有效，支持B细胞至少是部分iMCD患者的重要参与者；其他细胞类型（如其他淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、内皮细胞、滤泡树状突细胞）也可能参与了，因为B细胞耗竭并非对所有患者有效。

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